Takagi-san xoay quanh mối quan hệ giữa hai học sinh trung học: Nishikata, người thường xuyên bị bạn cùng bàn Takagi trêu chọc, và Takagi, cô gái tinh nghịch luôn thích chọc ghẹo Nishikata. Mặc dù Nishikata cố gắng trả đũa bằng những trò đùa của riêng mình, anh luôn thất bại vì Takagi biết cách lợi dụng điểm yếu của anh.